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青霉素史话(1999年)

2023 年 2 月 21 日

1935年,当多马克在英国伦敦皇家学会正式报告磺胺药物的发现时,听众之中,有位性格沉静,灰头发、灰眼球而又系着灰色领带的小个子青年医生,他就是青霉素的发现者—弗莱明(AIeXanderFIMINg,1881~1955)。
弗莱明比多马克小14岁,1881年8 月6日诞生于苏格兰。在1914年~1918年的第一次世界大战中,他曾经作为一名军医官在前线服务。他目睹了大批战士死于伤口感染和化脓而束手无策的惨状,这样就促使他下决心在战后致力于寻求有效的抗菌药物。
事实上,还在弗莱明坐在毫不显眼的听众席上听多马克报告磺胺药的发现之前7年,他已经发现了一种比磺胺药更理想、更有效的抗菌药物—青霉素。1928年秋天,当时已经是伦敦圣玛丽医院细菌学教授的费莱明正在紧张地研究葡萄球菌:那是一种常常聚集成葡萄串一般的重要致病菌,又是重要的代脓菌之一。
在实验室里,弗莱明将葡萄球菌接种在几十只培养皿里,每天一只只地仔细检查和观察。有一天早晨,他像往常一样打开培养皿观察,意外地发现有一只培养皿长了绿霉;更令人惊异的是,在霉斑周围完全看不到葡萄球菌生长,出现了一圈透亮的洁净的无菌区。
在微生物实验室里培养物被霉菌污染是很平常的事,不洁的空气中带有多种微生物,当研究人员打开培养皿观察之时,随时都可能使包括霉菌在内的各种杂菌落入培养皿里,并大量繁殖起来。令人不解的是:霉菌周围那一大圈溶菌区是怎样造成的呢?难道霉菌能杀灭其它细菌?或者霉菌产生了杀菌作用的物质?
一个严谨的科学家从不放过任何偶然的发现。弗莱明没有轻率地将这份被污染的细菌培养标本丢弃了事,而把它保存了下来,继续培养,继续观察。一天又一天,绿色霉斑逐渐生长着,周围的无菌区随之不断扩大。很快,整个培养皿里除了绿霉已见不到葡萄球菌菌落—因为它们全被杀灭了!
弗莱明很快意识到这一发现的潜在科学意义:用绿霉来杀细菌,或制备抗菌药物。他把这一想法告诉了自己的两名助手,并把原来的研究计划搁置一边,全力投入到了对绿色霉菌的这种杀菌作用的研究。
他们把绿霉——它的正式学名定为“青霉菌”——接种到富于营养的肉汤培养基里,让它们大量繁殖;然后把青霉菌滤掉,用不含霉菌的滤液做试验。他们将这种青霉菌培养物的滤液轻轻滴到长满葡萄球菌的培养皿里,经过数小时观察,葡萄球菌不见了,它们全被消灭了!而且即使将滤液稀释800倍,杀菌力也仍然存在。
接着,他们又将这种滤液注射进兔子的血管,结果兔子安然无恙,丝毫没有受到伤害。
实验得出了科学结论:在青霉菌生长过程中产生了一种具有强大杀菌力而对动物无伤害作用的物质;弗莱明根据青霉菌的菌名,将这种新发现的青霉菌产生的抗菌物质命名为“青霉素”,它的中文旧名字“盘尼西林”则是“青霉素”英文原名(PeniciIIin)的音译。
1929年7月,弗莱明在《英国医学杂志》上发表了自己的研究成果,论文指出,将青霉素“直接滴加或注射到对青霉素敏感细菌的感染部位,它能作为一种有效的抗菌剂。”出乎意外,弗莱明的发现没有引起重视,它竟被不理不睬地冷落了十年之久!弗莱明不甘于这种冷落,又无法克服提纯青霉素中遇到的重大经济和技术困难,故被迫打消了进一步研究青霉素的念头,改变了自己的研究课题。
科学的发现和发明被长期埋没,在科学史和医学史上都并非罕事;这是科学的不幸,也是科学家的不幸,但在这方面,弗莱明还不能算是真正的不幸者。还在弗莱明发现青霉素前30年,就有一名法国军医发表过题为《细菌和真菌的拮抗作用》的专著;在中世纪,西方人已应用发霉的面包涂敷化脓的伤口;一部1640年出版的英国医学书籍中曾建议用霉来治疗难愈的伤口;巴尔干半岛国家有一种至今仍在使用的用奶油拌和着霉菌制成的创伤软膏。关于霉菌杀菌作用的这些古老经验和记载,可以说是抗菌素的前奏,也是被埋没得更久的科学发现。弗莱明的发现虽被埋没了10年,但毕竟没有埋没得更久,他还算是幸运的。
青霉素故事的“续编”,是在10年后,由另两名科学家补写成的。
第二次世界大战的爆发,交战国成千上万的伤兵使部队大量减员,再一次提出了对新抗菌药物的迫切需要。澳大利亚籍病理学家弗罗雷(HowardWalter Florey,1898~1968)和德国病理学家钱恩(Ernst Boris Chain,1906~1979)从旧文献中发现了弗莱明的那篇早已被人忘却的论文,引起了他们对青霉素的高度注意。青霉素的杀菌作用是毋容置疑的,但是要把青霉素用于临床,必须提纯它,并且大量生产它,这都不是一件轻而易举的事。
不知道青霉素的化学结构,它的化学性质极不稳定,提纯后很快就分解失效;制备时它的产量极低,用一只比人还高的培养罐只能提取出针尖大小的一小撮;而且它会很快从动物尿液中排出,为了达到治疗效果,必须每隔数小时注射一次……
经过不同学科大批科学家的通力合作,花费了大量人力、物力和财力,通过无数次的实验室研究和动物试验,终于达到了可以进行临床应用的阶段。1941年2月12日,将青霉素试用于第一个病人,他是英国牛津的警察,正患葡萄球菌性败血症,生命垂危,已处于休克状态,医生们认为他是一个已经不可挽救的严重的败血症患者。正在研究青霉素的弗罗雷医生,决定把他作为用青霉素治病的临床实验的第一个病人。弗罗雷用自己培养成功的五分之一克的青霉素给病人进行静脉注射,接下来是每3个小时注射十分之一克。一个重要的奇迹出现了:24小时后,警察病情明显好转。第3天,他的意识已经清楚。到了第5天,病人想吃东西了,病情得到控制,看来已经痊愈在望;但就在这个紧要关头,青霉素用完了, 整个伦敦再也找不到这种有效的药物了。病人的病情再次转危,最后,这名警察还是被葡萄球菌夺去了生命。
但这并不是完全失败的尝试,它从反面证明:只要有足够的青霉素,严重感染的病人是完全能够被救活的。这一科学推论在弗罗雷试用青霉素治疗的第二个病例—一名15岁的男孩身上得到了证实,治疗效果很好,他被救活了,没多久就病愈出院了。可是一个月后病情复发,弗罗雷的青霉素没有了,这个少年又被病魔夺去了年轻的生命。。
问题的真正解决,是在大西洋彼岸的美国。第二次世界大战打得如火如荼,为了拯救战场上的大批伤员,急需有大批青霉素供应。当时,弗罗雷培养青霉素的设备很简陋,工序也很繁杂,要保证一个病人的用药,最少得花10个月的时间。但是处在德国法西斯飞机经常来空袭的伦敦,要想进行大规模生产是根本不可能的。这样包括弗罗雷在内的一批科学家,带着他们研制的青霉素样品应邀来到美国。在美国政府的资助下,他们建立了实验室,弗罗雷和美国的研究人员合作,他们共同设计,用玉米汁做培养基,在24℃的温度下生产青霉素。找到了青霉素产量最高的青霉菌菌种,配制成了青霉菌的最佳培养液,并使青霉素从实验室生产转向了大规模的工业生产……
假如说,原子弹是第二次世界大战中杀伤力量最强的军事武器;那么,青霉素就是从这场大战中拯救生命最多的药物。无怪乎有人把原子弹、雷达和青霉素并列称为第二次世界大战期间的三大科学发明。由于青霉素具有抗菌谱广、作用强、疗效高、毒性小、价格低廉等优点,故至今仍是临床抗感染治疗首选药物。而且,青霉素经过几十年来的研究发展和完善,从品种到剂型已发展到很高的水平,已经成为临床抗菌素挑大梁的当头炮了。
就在第二次世界大战结束的那一年——1945年,弗莱明、弗罗雷和钱恩三人因在青霉素研究中做出的杰出贡献,共同获得了该年度的诺贝尔生理学和医学奖金。

(注:1999年写于北京方庄芳群园家中)

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